国际罕见病日前夕，说说罕见病。
KBG综合征（KBG syndrome）收录在人类基因和遗传疾病的在线目录中，是一种十分罕见的显性遗传疾病。1975年首次于文献中出现，KBG这个名字是由前三个被报道的家族姓氏的首字母组成，到目前为止，文献报道也仅有100多例，人群发病率暂无法准确评估。
KBG综合征有非常明显的面部特征，即：成年后患者具有明显的三角脸，眼距宽，睑裂长，眉毛浓密，鼻梁突出，人中长，耳朵大而且突出，小头。
患者门齿特征十分突出，通常具有巨大的门齿，与其他牙齿相比较校宽，有时候几个门齿可能发生融合，与正常人相比较牙齿数目减少。
同时，患者生长发育迟缓，成年患者一般都是矮小症。这种综合征影响多个系统包括神经、骨骼、心脏、泌尿生殖系统等，成年患者一般有智力障碍，社会适应能力较低，需要一定程度的社会支持。
▲KBG综合征面部特征
KBG综合征是由人类基因组16q24.3区域的锚蛋白重复结构域包含蛋白11（ANKRD11）发生功能缺失导致，所以如果基因组16q24.3区域微缺失覆盖ANKRD11基因或者ANKRD11基因发生突变，都会导致KBG综合征的发生。如果夫妻之一是KBG综合征，那么后代的患病率是50%。
▲红色线条区域表示致病基因；蓝、绿染色体代表父亲来源16号染色体；橙、黄染色体代表母亲来源16号染色体；子1、2、3、4代表父母遗传的16号染色体组合，其中子1、子3患病。
正常夫妻在生殖遗传的过程中如果所有基因组都能正确遗传，复制不走样，不发生基因突变，则后代就不会发生疾病。但基因突变是进化、生殖与遗传的正常现象。
研究显示，每一个新生儿基因组携带74个新发单核苷酸变异（SNV），0.02个新发拷贝数变异（CNV），如果这些变异涉及病理改变，则会导致疾病。
世界卫生组织估计，全世界范围内大约1%的新生儿患有单基因遗传病；美国严重的常染色体隐性单基因疾病和X连锁单基因疾病患者出生率为183/10万（1/546）。
我们团队的辅助生育人群研究数据发现，夫妻同时是某一隐性遗传病基因携带者概率超过2%，也就是说每50对夫妻就有一对可能生育隐性遗传病患儿。还有些不幸的夫妻，反复生育异常的孩子，晓红夫妻（化名）就是其中痛苦的一对。
晓红在婚后很快就怀孕了，第一次比较顺利，产检无异常，孩子是巨大儿，足月剖腹产的女孩，但出生后需要抢救和住院治疗。孩子呼吸异常、间断呻吟、惊厥、心跳呼吸骤停、败血症，头颅CT发现脑结构异常，心超检查发现先天性心脏结构异常，大动脉发育异常，出生后不到一个月新生儿夭折。
晓红还没有出月子就痛失爱女，痛彻心扉，对于一个母亲或者一个家庭来讲这种经历不想有第二次。他们选择了积极寻找病因，应用当前比较先进的遗传技术全外显子基因检测技术，找到了ANKRD11基因上的一个新发变异，但因为孩子的临床表现与文献中报道的典型KBG综合征有较大差异，因此这个新发变异只能部分解释孩子的疾病。
由于是新发变异，再生育风险低，后续给到晓红夫妻的建议是，下次怀孕做产前诊断，即绒毛穿刺或羊水穿刺检测这个新发变异位点，检测胎儿的基因组上是否再次发生了同样的新发变异。
晓红夫妻经过两年的心理建设再次备孕，成功怀孕，不想怀孕4个月胎儿出现水肿，胸腹腔积液，心脏室间隔缺损，他们选择了终止妊娠并积极寻找病因，再次选择进行全外显子基因检测技术检测胎儿基因组。
这次是个男孩，检测结果同样发现了ANKRD11基因上的相同新发变异。晓红夫妻非常不理解，不是说新发变异再发率极低吗？怎么两次怀孕都是相同基因问题呢？下次怀孕还会再发生吗？
其实，晓红夫妻遇到了生殖中的一种罕见现象：生殖腺嵌合。生殖腺就是男性睾丸和女性卵巢，与身体其他细胞一样，都是从我们的第一个新生细胞——受精卵细胞——分裂、增殖、分化而来。
从受精卵细胞开始，细胞分裂不断进行，活跃分裂的细胞会发生新发变异，导致个体可能有两种或两种以上的具有不同遗传组成的细胞系构成，也发生了嵌合。
在哪个阶段发生突变就决定了携带突变细胞数量的多少，这就是嵌合体的发生原因，早期胚胎嵌合非常常见。如果二细胞、四细胞、八细胞、囊胚期胚胎发生嵌合，后续个体的的各个组织脏器可能都会有嵌合的异常细胞导致个体发育异常。
生殖腺嵌合比较特殊，这种新发变异只存在于个体的生殖腺而不存在于身体的其他组织器官，所以仅仅通过抽血检查不一定能够检查到父母体内的导致孩子发生疾病的变异。
生殖腺嵌合通常见于常染色体显性遗传病或X连锁疾病。当正常夫妻有两个或两个以上的孩子具有相同的致病变异，而双方抽血检查都找不到这样的基因变异时，生殖腺嵌合就变得明显或可疑了。
晓红夫妻都很健康，怀孕2次孩子都发生了ANKRD11基因新发突变，所以也只有生殖腺嵌合可以解释孩子的发病原因了。
▲红色填充细胞为异常细胞，蓝色填充细胞为正常细胞。
生殖腺嵌合导致新发罕见显性遗传病的反复发生在文献中报道过多例，睾丸嵌合相对较多，卵巢嵌合报道相对较少。如何检查生殖腺嵌合？
对于男性来讲相对容易，获取精液就可以，精液中含有上亿个精子细胞，通过现在的高通量测序技术可以相对容易检测到精子细胞中的变异嵌合比例。
女性生殖腺嵌合的检查相对较困难，因为每个月只有一枚卵子排出，即使通过试管婴儿超促排卵获得10多个卵子，也不可能用于嵌合检测。
我们团队联合复旦大学附属儿科医院分子检测中心团队通过获取晓红夫妻俩的口腔上皮细胞、血液细胞、尿沉渣细胞以及男方精子细胞进行了测序查找这个家庭特殊的ANKRD11基因变异，结果发现这些细胞都没有嵌合。
这只剩下了一种可能：女性生殖腺嵌合。但是卵子检测无法进行，于是我们通过后续的第三代试管婴儿技术在两人的胚胎细胞中寻找ANKRD11基因变异，最终明确了是来源于卵子嵌合导致夫妻的2次不幸，并且选择了没有突变的胚胎移植，帮助晓红夫妻生下了健康新生儿。
在此呼吁，在现在这个比较容易获得遗传检测且检测价格相对低廉的时代，针对夫妻每次不良妊娠，都建议有意识地进行遗传病因的查找和遗传样本的保存，这样有利于后续给予较准确的建议。
在辅助生殖的过程中需要流产的妊娠样本或者患儿的样本才能够完成遗传检测，样本的保存非常重要。祝愿所有备孕夫妻都怀孕顺利，所有大肚子都产检顺利，所有产妇都生产顺利，我们的社会出生缺陷率越来越低，人口素质可以极大提高。
作者：雷彩霞（复旦大学附属妇产科医院，上海集爱遗传与不育诊疗中心）
编辑：李晨琰
责任编辑：唐闻佳
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