▲索尼娅和埃里克

如果一个人被检测出自己将来会罹患尚无治疗和预防手段的致死性疾病，该怎么办？

面对“死亡判决”，索尼娅·瓦尔拉布（Sonia Vallabh）和丈夫埃里克·米尼克尔（Eric Minikel）选择了一条没人敢尝试的路：辞掉工作，从法律和语言学专业改行去哈佛大学攻读生物学博士，靠自己的力量去寻找绝症的解药。

无法确诊

卡姆尼（Kamni）是索尼娅的母亲，身体一直特别棒——她可以一个人为女儿操办一场300人参加的盛大婚礼。

所以当她开始有一些注意力分散，很难继续创造她热爱的诗歌时，家人们单纯地以为这是时间在母亲身上留下的痕迹。

但是，一切发生地飞快，丝毫不给索尼娅和家人反应的机会。3 月，卡姆尼开始去厨房里找电视机遥控器；到了 5 月，她已经无法站立和自主进食，在所剩无几的意识清晰的时刻里，她不停地为加重了家庭负担而自责悲痛。10 月份，卡姆尼出现阵发性全身抽搐，她被送进了重症监护室，身边围绕着各种仪器维持基本的生命活动。

她的眼神空洞，常常对女儿说一句话：“我不知道发生了什么。”

 ▲卡姆尼和索尼娅

事实上，没有人知道发生了什么。在遗嘱中卡姆尼明确要求，如果被诊断出了绝症，她不希望家人继续治疗。但问题在于，经过无数次生化检测后，医生排除了重金属中毒和莱姆症，也没有在卡姆尼的脑脊液中检测出肿瘤或者任何已知的神经性疾病——没有人能给出诊断。这个家庭就像被命运诅咒了一样，每一个阴性的结果都让全家人心神不宁。预约就诊赶不上病情恶化，看着母亲一天天加重的痛苦，索尼娅觉得哪怕是最坏的确诊结果都可能是一种安慰。

一直到了11月，他们终于收到了医生的初步诊断意见：卡姆尼的脑脊液中出现了朊蛋白（prions, PrP）的踪迹。

“神秘杀手”

PrP 是一种主要存在于脊椎动物大脑神经细胞内的蛋白质，目前科学家还不清楚它的生理功能。

这种蛋白在正常状态下没有毒性，但它的结构比较松散易变，一旦出现错误折叠，就会诱导周围正常的蛋白也发生错误折叠并形成聚合体，最后演化为脑内的毒性斑块，引起神经系统的退行性病变。

PrP 疾病非常罕见，疾病的预后也不尽相同，潜伏期最长可以达到数十年。

这种超长的发病周期让研究它的学者吃了不少苦头—— PrP 的发现者斯坦利·普鲁西纳（Stanley Prusiner）甚至因为动物实验的周期过长而耽误了终身教职考核，还丢掉了研究经费。

人类中最常见的由 PrP 导致的疾病是克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease），导致了美国年均500人的死亡。

通常，PrP 的错误折叠源于基因组中的变异，这导致疾病会在族系中遗传；有时也会因为体细胞发生随机突变，或者接触到 PrP 而引起感染和发病，例如食用了患有疯牛病的牛肉。但可以确定的是，不管是通过何种途径患病，一旦它侵入机体，病情恶化极快，并且几乎没有逆转的可能，最后只会留下一个布满空洞的大脑。

因此 PrP 常被称作朊病毒。

 ▲正常朊蛋白和致病朊蛋白

在众多不确定性中，索尼娅一家终于获得了一丝确定性。在母亲当前的患病阶段，脑组织已经被朊病毒蚕食殆尽，即便确诊也没有治愈的可能。索尼娅决定撤掉母亲的生命维持系统，聚集了全家来和母亲道别。在被痛苦折磨了将近一年后，一声告别终于为她带来一点安慰。被记忆丧失和瘫痪在床夺走亲人是一个漫长而又被痛苦纠缠的过程；死亡对卡姆尼来说至少来的干脆。在亲人朋友的关心下，人们也可以慢慢地走出失去亲人的悲痛。

家族致死性失眠症

然而，一个悲剧的结束只是下一个噩耗的开始。

处理完母亲的后事，索尼娅和丈夫埃里克回到波士顿，分别在哈佛大学和麻省理工学院完成了法学学士和城市规划的硕士学位。

索尼娅的父亲萨尔卡（Sarga）是一位医生。他将妻子的大脑样本送到了位于克利夫兰的国家朊病毒病理监控中心（National Prion Disease Pathology Surveillance Center）进行解剖，想进一步明确夺走卡姆尼生命的到底是什么病。

痛苦的记忆慢慢地淡去，在卡姆尼离去的次年十月，索尼娅和丈夫回到家乡小镇参加一位朋友的订婚仪式。就在他们即将登上回程飞机的时候，萨尔卡把他的女儿拉到了一旁。

作为一名医生，他非常清楚如何委婉地通知病人诊断结果，但是这一次，他异常地不知所措。

他说，卡姆尼的尸检结果出来了，她得的是家族致死性失眠症（fatal familial insomnia），并且会遗传给后代。这种疾病 1986 年才被发现，和克雅氏病一样由错误折叠的 PrP 引起。

在卡姆尼发病前，家族里并没有家族致死性失眠症的病史。她之所以患病，可能是父母的精子或卵子中一次随机的基因错配导致的。

这意味着，只要卡姆尼生育了后代，她孩子的患病概率就会从三千万分之一提高到二分之一——索尼娅有 50% 的可能性患有家族致死性失眠症。

在飞机上索尼娅把这个消息告诉了丈夫埃里克，这唤起了他们的痛苦记忆——在这样的双重打击下，埃里克一路上都处在情绪失控的边缘，空乘都不知道该怎么为他们提供服务。

回到波士顿的家中，索尼娅毫不犹豫地要进行基因检测，确认自己是否携带相同的基因突变。

所有人都劝她不要这么做，家族致死性失眠症目前没有任何治疗方法，甚至没有确认有效的预防手段，携带基因突变的个体一定会发病。对于索尼娅来说，基因检测结果有50%的概率就等同于死亡宣判——如果检测结果是阳性，她和身边的人将会经受漫长的折磨。

“无知是福”，她的亲人朋友这样劝她。但是索尼娅非常坚定，她非常希望自己是阴性，但是如果不确定这一点，“可能是阳性”的这个想法会一直萦绕在她的心里。人可以慢慢适应既定的事物，但未知会慢慢发酵演变成无法想象的精神毒瘤。

提前下达的死亡通知书

和母亲迟迟不能确诊的情况不同，索尼娅的“宣判”来得非常干脆：她身体内编码 PrP 的基因确实存在突变，这让它更容易发生错误折叠，让索尼娅在步入老年时重蹈母亲的覆辙。

她和丈夫的生活再次跌入谷底。

他们四处求医，却越发肯定不存在治疗手段。

于是他们转向科学界，中文专业的埃里克和法律专业的索尼娅研究起了生物学。

他们踏遍了 MIT 和哈佛的生物学课堂，从最普通的本科基础课开始学起。“我甚至需要不停地求助维基百科，才能回忆起显性基因和隐性基因是什么意思。”埃里克坦白道。

他们写了一个博客，在上面写满了各种关于治疗方案的猜测。几个星期后，索尼娅辞掉了自己的工作开始全职做科学研究。她不停地在 MIT 和哈佛修课，几乎花光了夫妻俩所有的生活积蓄，埃里克一个人的工资已经支撑不起这样的生活方式了。

然而这似乎还不够，课堂内容永远触及不到对未知话题的探究，她想在实验室里继续深入的研究。埃里克也不落后，他也辞掉了之前的工作，夫妻俩分别在一个神经科学实验室和一个遗传学实验室找到了技术员的职位。

自此他们萌发了彻底研究这种疾病的念头，决定进入科学领域，亲自研发治愈自己的药物。

自救：辞职去读PhD

在索尼娅和丈夫辞掉工作后一年，他们决定申请 PhD 项目。

起初埃里克想要申请 PrP 发现者、76 岁的斯坦利·普鲁西纳所在的加州大学旧金山分校，但他的实验室老板丹尼尔·麦克阿瑟（Daniel MacArthur）推荐他们去 MIT 和哈佛联合创建的博德研究所（Broad Institute）。

那里没有人研究朊病毒，甚至连一个符合实验要求的生物安全设施都没有。麦克阿瑟的用意在于，虽然他们需要从零开始搭建研究平台，但换来的是研究方向上的自由。

在博德研究所他们不需要考虑其他人的研究兴趣，藏在自己生命中的“定时炸弹”以及无知者无畏的勇气使他们有全新的视角和强大的动力，能自主地构建自己的研究体系。这看上去或许疯狂，但这可能是与病魔和时间赛跑的唯一取胜之道。

2012 年他们通过募捐筹建了一个基金 Prion Alliance，获得了 17000 美元的资金。

2013 年他们在麦克阿瑟的帮助下进入了博德研究所的面试。面试的时候，他们展示了利用这一笔资金，在体外培养的小鼠细胞中筛选可能靶向错误折叠 PrP 蛋白的药物的计划，希望减缓或者中止聚集体斑块的形成。如果进行的顺利，或许有一天他们能将这个药物送入临床试验并最终上市。

面试结束之后，面试官艾利克·兰德（Eric Lander）问他们，“你们知道这笔一万多美元的捐款能做什么吗？仅仅完成临床试验就需要一千万美元的预算。“

不过兰德接受了他们，并且推荐他们申请哈佛的 PhD 项目。虽然没有任何生物医学科研经验，但他们的故事向兰德证明了自己毅力和决心。被哈佛成功录取后，他们常常和兰德面谈。埃里克回忆说在这些谈话中，自己的无知常被兰德嘲笑得体无完肤。但是最终，在他的帮助下，他们进入了斯图亚特·施雷伯（Stuart Schreiber）的实验室进行博士项目研究。

 ▲实验室里的索尼娅和埃里克

慢慢地他们开始“上道了”。索尼娅和埃里克发现，那些曾经给予他们希望的研究方向几乎全是死胡同，这么多行不通的理论在科学界存活这么久简直是一个奇迹。

他们每天都在想，“这太难了，我不知道我还能坚持多久。“但缺乏经验也是一件幸运的事，这让他们远远低估了项目的难度，并且一直抱着在索尼娅发病前研发成功的希望，才有可能不在一开始就放弃退出。

在兰德的帮助下，他们开始重新思考设计药物的思路。资金不足并不是他们要面对的唯一难题。不停地回顾卡姆尼最后的那些日子后，他们发现疾病的进程非常之快，一旦病人出现任何可见症状，大脑的损伤已经无法逆转了。不仅如此，PrP 会不停地改变折叠的形态，从而演化出耐药性。他们可能花费数年的时间筛选出高亲和性高效力的靶向药物，但最终发现朊病毒已经不是原来的样子了。方向越来越明确，他们要在 PrP 错误折叠之前就对它进行控制，从一开始就按下终止键。

降低甚至敲除 PrP 蛋白表达的思路被证明是可行的。

在 PrP 单基因敲除小鼠中，PrP 的水平明显下降，感染了外源朊病毒之后发病时间延后了几个星期甚至数个月，对应在人类中意味着数年。

不仅如此，在人类群体中，存在 PrP 单基因显性的个体，他们体内的 PrP 蛋白含量也低于双基因显性的个体，不存在任何健康问题或者功能紊乱。

索尼娅通过一个朋友认识了一位研究神经退行性疾病的教授杰夫·卡洛尔（Jeff Caroll），他的团队在与制药企业 Ionis Pharmatheuticals 合作研究一种药物，能够降低亨廷顿氏病（Huntington’s disease）致病蛋白在大脑中的含量。蛋白的形态在不停改变，而基因敲除的技术尚未成熟，那么就只能利用反义寡核苷酸探针（antisense oligonucleotides, ASO）沉默 PrP 基因转录出的信使 RNA，赶在信使 RNA 被翻译成蛋白质之前“截断” PrP 的表达。Inois Pharma 在 2016 年取得了利用 ASO 沉默基因的手段治疗脊髓型肌萎缩症的重大突破，相同的平台也可以用于治疗索尼娅的疾病。

找到希望

药物的研究有了起色，然而一个有成药潜力的方案依然需要经历长期的临床测试，而且伴随着极高的失败率。兰德建议他们尝试美国食品药品监督管理局（FDA）的加速审理通道。

对于一些致死性疾病并且不存在任何治疗手段的，FDA 可以加速优先并且简化审理的过程。通常情况下，一个药物需要经历 3-4 轮的临床试验，并且收集到足够的数据，证明该药物对患者的疾病情况是否有减轻或者消除的作用，患者的感受是否正常，并测试药物的毒理和安慰剂效应。但是对于获得加速审批许可的药物，FDA 允许使用化学标志物来代替患者的病情变化。

如果获得了这一许可，将大大增加为索尼娅研发出有效药物的希望。

于是，索尼娅和埃里克踏上了解决这两个新问题的征程：在小鼠中筛选出有效的探针，建立检测 PrP 的可行手段并得到 FDA 的绿色通道特权。经历了两个重大打击后，生活终于出现了一丝曙光。

在一个被绝症诅咒的处境下积极地生活非常难得，但是绝处反击甚至为自己争取到一个战胜绝症的机会更加令人振奋。走到这一步，我们不得不承认求生的信念能激发起令人意想不到的潜力。在最终向 FDA 展示药物研究计划的演讲上，索尼娅势如破竹。

会后，评审主席告诉兰德，在他的职业生涯中从未见过任何一个计划可以与之比拟，索尼娅做为生物研究领域里的新人看到了许多资深学者看不到的层面，没有观念上的桎梏，也没有被未知困难震慑后的束手束脚。

他们的项目通过了 FDA 的批准，同时也在检测脑脊液中 PrP 水平的测试中得到了重大突破。

 ▲索尼娅、埃里克和他们的孩子

目前，可以延缓甚至治疗家族性致死性失眠症的药物很有希望在索尼娅步入老年之前成功上市，这不仅仅是索尼娅的希望，更为许多患有相同疾病的人带来了战胜病魔的曙光。

撇开运气的因素不讲，一个刚刚经历了母亲去世、又得知自己携带相同绝症基因的“生物学外行”创造了药物研发的新纪录，对于所有生物医学工作者和科学家来讲既振奋人心，又引人反思。

科研的目的和动力在整个生涯中都会不停地改变，但就像索尼娅说的那样——那些不确定的，会慢慢引人走向迷失；唯有坚定和信念，才能让人在最艰难处绝地反击。

编辑：金婉霞
责任编辑：顾军

来源：微信公众号“科研圈”